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　　周民团队JEV发文：微藻细胞外囊泡经鼻给——突破血脑屏障，实现快速缓解抑郁症状

　　抑郁症是一种常见的精神疾病，也是全球残疾的主要原因之一，其治疗至今仍面临巨大挑战。现有抗抑郁药物受困于血脑屏障的阻隔，往往存在起效延迟、系统副作用强及缓解率不理想等诸多局限。开发能够快速起效且精准入脑的新策略，是精神病学领域的迫切需求。“鼻-脑”递送路径为此提供了希望，它能让药物绕过血脑屏障，通过嗅觉神经直抵大脑。然而，传统鼻内制剂面临鼻腔滞留时间短、易被清除降解的瓶颈。与此同时，源自植物的细胞外囊泡作为一种天然纳米载体，因其良好的生物相容性和跨物种调节潜力，正成为药物递送的新宠。其中，富含生物活性物质的普通小球藻，其提取物已被报道具有缓解抑郁症状的潜力。近期，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）周民团队在国际细胞外囊泡学会（International Society for Extracellular Vesicles, ISEV）官方期刊Journal of Extracellular Vesicles上发表了其创新性研究成果“ Nose-to-Brain Delivery of Chlorella Vulgaris Extracellular Vesicles for Antidepressant Effects ”。该研究首次将微藻来源的细胞外囊泡（EVs）与菊粉（IN）凝胶相结合，成功构建了一种名为EVs@IN的新型鼻脑递送系统，可有效快速缓解抑郁症状，为抑郁症的靶向治疗提供了全新的解决方案（图1）。图1：鼻用微藻细胞外囊泡抗抑郁示意图研究人员首先成功分离出具有典型杯状形态的EVs，这些囊泡可被星形胶质细胞和神经元有效摄取，且表现出良好的生物安全性。（图2）图2：EVs@IN的制备与结构表征。通过活体成像技术，研究团队揭示了该递送系统的独特优势。与单独EVs相比，新系统在鼻腔区域表现出更强且更持久的荧光信号，同时在脑内的富集程度更高，滞留时间延长至48小时。病毒示踪实验首次明确了“海马-嗅球-鼻腔”这一直达通路的解剖学基础，证实EVs可沿此通路分布至海马各亚区，被神经元和胶质细胞共同摄取。（图3，图4）图3：鼻内给药后EVs@IN的生物分布。图4：EVs可以直接进入大脑，通过鼻腔给药作用于神经胶质细胞或神经元。在LPS诱导的抑郁模型中，该治疗策略展现出显著的行为改善效果。研究显示，治疗组小鼠在旷场试验中的中心区域活动时间明显增加，在高架十字迷宫中的开臂探索时间延长，同时在强迫游泳和悬尾测试中的不动时间显著缩短，其效果优于游离EVs。深入研究揭示了该策略对神经可塑性的促进作用。治疗后，海马区树突棘密度显著增加，新生神经元数量上升，突触相关蛋白表达增强，透射电镜进一步证实了突触超微结构的改善。（图5）图5: EVs@IN缓解LPS诱导的抑郁和焦虑样行为，并改善了突触可塑性。RNA测序分析发现，治疗组相比模型组有41个差异基因表达显著下调，其中补体C3的下降尤为突出。研究还发现，该策略能有效调控星形胶质细胞表型。治疗后，海马区C3+GFAP+的神经毒性星形胶质细胞比例显著降低，而S100A10+GFAP+的保护性星形胶质细胞数量明显上升。体外实验证实，EVs能够直接抑制C3+星形胶质细胞的生成，且这一作用不依赖于小胶质细胞的介导。在机制层面，该治疗显著提升了海马区内超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽水平，同时激活了Nrf2-Pgc-1α信号通路。细胞能量代谢分析显示，EVs处理增强了星形胶质细胞的ATP合成能力，提升了神经元的储备呼吸能力。（图6）图6：EVs@IN参与星形胶质细胞亚型和关键功能补体系统的调节。研究团队还用慢性不可预知温和应激模型（CUMS）进一步验证了EVs@IN的疗效。此外，研究还探索了该系统的载药潜力。通过超声辅助策略成功将模型药物装载入EVs，经鼻给药后在脑内检测到明显的荧光信号。长期安全性评估显示，连续一个月给药未引起任何血液学、生化指标或组织病理学的异常改变。（图7）图7：EVs可以作为鼻脑递送的载体。综上所述，该研究首次将植物源EVs与菊粉凝胶技术融合，构建了一种非侵入、脑靶向、缓释型的抗抑郁递送平台。它不仅突破了传统抗抑郁药在递送效率、起效速度和系统副作用方面的三大瓶颈，更作为一种平台技术，为阿尔茨海默病、帕金森病等其他神经系统疾病的靶向治疗提供了极具价值的范式参考。随着后续研究的深入开展与临床转化的推进，这项技术有望为神经精神疾病患者带来新的治疗策略。论文第一作者为浙江大学博士生金康裕、王若溪和硕士生陈冰，ZJE周民教授和浙江大学医学院附属第一医院路静研究员为论文的通讯作者。上述研究得到了浙江大学鄂尔多斯鄂托克生物医药联合研究中心项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金等基金项目的大力支持。论文链接：

　　浙大爱大双博士项目相欣雨博士第一作者发文揭示哺乳动物piRNA通路的起源

　　近日，爱丁堡大学 Donal O’Carroll 院士团队与我院 刘琬璐 教授团队、奥地利维也纳生物中心 Elly M Tanaka 院士团队在EMBO Journal上合作发表了题为A mammalian-like piRNA pathway in Axolotl reveals the origins of piRNA-directed DNA methylation的文章。该研究利用墨西哥钝口螈（axolotl）作为研究对象，首次揭示了哺乳动物细胞核piRNA通路的演化起源。浙江大学-爱丁堡大学联合学院的浙大-爱大双博士项目学生 相欣雨 为本文的第一作者，其浙江大学导师为我院的 刘琬璐 教授，共同导师为爱丁堡大学 Donal O’Carroll 院士（通讯作者）。我院生物信息学浙大爱大双学位本科生 高安妮 为本文的第二作者，其本科阶段曾在刘琬璐教授课题组进行科研实习。该成果充分展示了浙江大学–爱丁堡大学联合学院在高水平科研合作与人才联合培养中的显著优势，体现了两校国际化合作在生物医学领域深度协同与创新研究中的示范意义。（1） piRNA通路介导的转座子沉默对生殖至关重要在动物生殖细胞（如和卵子）形成过程中，活跃的转座子（transposons）就像“埋在基因组中的定时炸弹”。作为基因组中数量庞大的一类可移动DNA元件，转座子一旦“跳跃”插入到新的基因组位置，便可能破坏基因结构、诱发DNA双链断裂，从而干扰生殖细胞发育，甚至危及个体生育能力。piRNA（PIWI-interacting RNA）通路就像优秀的“排雷员”，能够精准靶向并沉默活跃转座子，是维持生殖细胞基因组完整性的核心防御系统【1，2】。（2） 细胞核piRNA通路仅在哺乳动物中被报道piRNA是一类小分子非编码RNA，通过与PIWI蛋白结合形成复合物后，在动物生殖细胞中沉默转座子，让这颗定时炸弹哑火。piRNA通路分为细胞质通路和细胞核通路两类。其中，细胞质piRNA通路在绝大多数动物中广泛存在【3】，负责切割并清除转座子的转录本，实现迅速及时“排雷”。相比之下，细胞核piRNA通路则承担“永久封印”功能，利用piRNA引导DNA甲基化，长期稳定沉默转座子。长期以来，细胞核piRNA通路一直被认为是哺乳动物特有的机制【1，2】。（3） 墨西哥钝口螈是研究转座子与piRNA通路的理想模型墨西哥钝口螈因其出色的组织修复能力（比如断肢再生），成为经典的再生生物学模式动物。除再生特性外，其基因组也非常特殊，是现存动物中最大的基因组之一（约32Gb，约人类的10倍）【4】。这一庞大的基因组很大程度上由转座子的扩张引起；钝口螈基因组约70%由转座子构成，而人类约50%。如此高的转座子负担与大基因组规模，使墨西哥钝口螈成为研究转座子活动与沉默机制的理想模型。（4） 墨西哥钝口螈具有类似哺乳动物的piRNA通路首先，为追溯哺乳动物piRNA通路的演化起源，作者构建了piRNA通路相关基因在脊椎动物中的系统发育树。结果显示，哺乳动物中关键的细胞核piRNA因子，包括PIWIL4、SPOCD1、C19ORF84、TEX15等，在两栖动物墨西哥钝口螈的基因组中首次完整出现，而在肉鳍鱼与辐鳍鱼中均存在一些关键因子的缺失，提示这些核因子可能并未在更早期的脊椎动物类群中出现。此外，转录组数据显示，这些piRNA通路相关基因在墨西哥钝口螈中呈生殖系统特异性表达，高度类似哺乳动物系统，进一步暗示其潜在功能。（5） 墨西哥钝口螈存在功能性的细胞质piRNA通路为更好地理解钝口螈中的转座子活动与沉默机制，作者首次预测注释了墨西哥钝口螈中的活跃转座子，鉴定出一批以年轻LTR与DNA转座子为主的有潜在转座活性的转座子。随后，团队通过小RNA测序，对钝口螈生殖系统中的piRNA进行了全面分析。结果显示，钝口螈雄性与雌性生殖系统均存在丰富的piRNA（超过8800种），且大量源于转座子序列。细胞质piRNA通路主要包括piRNA的生成、及经典的乒乓循环（ping-pong cycle）介导的转录后沉默，靶向切割并降解转座子的转录本。piRNA主要从基因组中的piRNA簇（piRNA clusters）生成，且在钝口螈中存在明显的性别特异性piRNA。此外，靶向转座子的piRNA具备典型的乒乓循环特征，证明墨西哥钝口螈生殖系统中存在功能性的细胞质piRNA通路。（6） 墨西哥钝口螈中细胞核piRNA通路存在的证据对于细胞核piRNA通路，即piRNA介导的DNA甲基化沉默机制，过去除哺乳动物外几乎未有报道。其主要由piRNA-PIWIL4复合体及相关核因子发挥功能，通过招募DNA甲基化酶，特异性甲基化沉默年轻、活跃转座子的启动子，是维持转座子长期稳定抑制的关键机制。在生殖细胞表观遗传重编程过程中，基因组经历大规模去甲基化，因而更加易受转座子活动的威胁，因此细胞核piRNA通路的沉默机制在此阶段尤为重要。其最终结果体现为中年轻转座子的高度甲基化。通过对墨西哥钝口螈的全基因组甲基化测序，作者发现其整体CpG甲基化水平约为90%，显著高于哺乳动物（约75%–85%）。更重要的是，钝口螈中整个转座子区域，包括其启动子，整体呈高度甲基化状态。尤其对于有潜在转座活性的转座子，其甲基化水平显著更高。由此，这些结果首次支持，除哺乳动物外，在墨西哥钝口螈中同样存在转座子的DNA甲基化沉默。总体而言，本研究在墨西哥钝口螈中鉴定出完整且高度相似于哺乳动物的piRNA通路。小RNA测序和全基因组甲基化测序的结果共同表明，墨西哥钝口螈不仅具备功能性的细胞质piRNA通路用于清除转座子转录本，还拥有细胞核piRNA通路，通过DNA甲基化实现对转座子的长期稳定沉默。研究首次明确指出，哺乳动物的piRNA通路，尤其是piRNA介导的转座子DNA甲基化沉默机制，其起源可追溯至蝾螈与哺乳动物的共同祖先，即四足动物时期。该发现不仅弥补了piRNA通路演化史上的关键空白，也为理解生殖细胞发育、表观遗传重编程以及基因组防御机制提供了全新的演化视角。原文链接：【1】 Wang X, Ramat A, Simonelig M, and Liu M-F Emerging roles and functional mechanisms of PIWI-interacting RNAsNat Rev Mol Cell Biol2023 24 123-141【2】 Ozata DM, Gainetdinov I, Zoch A, O’Carroll D, and Zamore PD PIWI-interacting RNAs: small RNAs with big functions Nat Rev Genet 2019 20 89-108【3】 Grimson A, Srivastava M, Fahey B, Woodcroft BJ, Chiang HR, King N, Degnan BM, Rokhsar DS, and Bartel DP Early origins and evolution of microRNAs and Piwi-interacting RNAs in animals Nature 2008 455 1193-1197【4】 Nowoshilow S, Schloissnig S, Fei J-F, Dahl A, Pang AWC, Pippel M, Winkler S, Hastie AR, Young G, Roscito JG, et al. The axolotl genome and the evolution of key tissue formation regulators Nature 2018 554 50-55

　　浙江大学爱丁堡大学联合学院(ZJE)刘恒嘉课题组与哈佛大学医学院Elizabeth Henske教授团队合作，在呼吸病学顶级期刊之一的European Respiratory Journal发表题为Modulation of infiltrating CD206-positive macrophages restricts progression of pulmonary lymphangioleiomyomatosis的重要研究成果。研究团队创新性地整合单细胞转录组测序、空间转录组学及巨噬细胞-LAM细胞共培养体系，结合临床样本分析，首次证实CD206阳性免疫抑制型巨噬细胞在肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)进展中的关键调控作用。研究发现，通过CD206蛋白肽(RP-182)靶向调控该类巨噬细胞可有效抑制疾病进展，为LAM的免疫治疗提供了全新干预靶点。淋巴血管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，简称LAM）是一种罕见的囊性肺病，几乎仅见于育龄女性，其本质是一种低级别的新生物性疾病。LAM由携带TSC1或TSC2基因突变的异常平滑肌样细胞增殖引起，这些细胞侵润肺组织，破坏肺泡结构，导致呼吸困难、自发性气胸、乳糜胸等临床症状，并可最终进展为呼吸衰竭。虽然目前已有的mTOR抑制剂治疗可以延缓疾病进程，但一旦停药，病情常会反复，尚无根治方法，因此迫切需要开发新的治疗靶点与策略。免疫系统在多种肿瘤性疾病的发生发展中起着关键作用，尤其是促免疫抑制的M2型巨噬细胞已被证实在多种肿瘤微环境中促进肿瘤进展。然而，M2型巨噬细胞在LAM中的作用仍未被充分阐明，作为潜在治疗靶点的研究仍处于早期阶段。原文链接：为深入识别参与淋巴血管平滑肌瘤病发病机制的免疫细胞群体，研究团队构建了LAM患者肺部组织的单细胞转录组图谱。通过高通量的单细胞RNA测序，研究人员发现肺部LAM组织中大多数巨噬细胞呈现出免疫抑制性表型，显著表达M2型巨噬细胞的标志物，包括CD206（MRC1）和CD163。进一步，研究团队利用Visium空间转录组平台结合免疫荧光染色技术，对LAM患者肺部标本进行了空间定位分析。结果显示，M2型巨噬细胞常紧邻LAM细胞分布；同时，那些靠近巨噬细胞的LAM细胞则显著表达趋化因子CXCL12。这一发现说明，LAM细胞可能通过分泌趋化信号主动招募巨噬细胞至其周围，并诱导其向具有免疫抑制功能的M2型表型极化，从而形成有利于病变进展的免疫微环境。图1 淋巴管平滑肌瘤病（LAM）相关的巨噬细胞具有免疫抑制作用图2 CD206⁺巨噬细胞在肺部淋巴管平滑肌瘤病（LAM）病灶周围富集为了进一步验证这一作用机制，研究团队建立了TSC2缺失细胞与人源或小鼠来源巨噬细胞的直接共培养模型，用于评估肿瘤细胞对巨噬细胞分化的影响。实验结果表明，在共培养条件下，巨噬细胞显著上调了M2型相关的分子标志，呈现出典型的免疫抑制性表型。此外，为评估靶向M2型巨噬细胞的治疗潜力，研究团队在TSC2缺失皮下肿瘤的小鼠模型中引入RP-182进行干预。RP-182是一种能够重编程巨噬细胞、促其转化为抗肿瘤M1型表型的合成肽。结果显示，RP-182治疗显著抑制了肿瘤的生长，表明通过调控巨噬细胞表型可望成为LAM治疗的新策略。综上所述，研究表明LAM细胞能够通过分泌趋化因子CXCL12招募巨噬细胞，并促使其极化为具有免疫抑制功能的M2型表型，从而为自身创造有利的免疫微环境。本研究是首次尝试通过使用RP-182靶向调节CD206高表达的M2型巨噬细胞，以干预LAM的疾病进程。这一策略不仅在动物模型中显示出显著的抗肿瘤疗效，也为LAM这一目前缺乏根治手段的罕见疾病提供了新的免疫治疗思路。该研究拓展了我们对LAM免疫微环境的理解，并为未来开发靶向免疫细胞的精准治疗策略奠定了基础。图3 RP-182治疗在淋巴管平滑肌瘤病（LAM）皮下移植的临床前模型中可抑制肿瘤生长并改善生存率ZJE研究员Liu Heng-Jia刘恒嘉为论文第一作者及共同通讯作者，ZJE2021级本科生吴博翔和Liu Heng-Jia刘恒嘉团队2024级研究生金悦作为共同作者在单细胞转录组以及空间转录组分析、文章准备、返修过程中作出重要贡献。

　　黄雯雯团队Advanced Science发文：基因工程光响应原位水凝胶实现转移性三阴性乳腺癌免疫调控与多模式治疗

　　三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是一类侵袭性极强、易早发和高转移的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%–20%。由于其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）均为阴性，临床治疗手段极为有限。化疗虽为主要治疗方式，但患者常出现快速复发及耐药性，疗效不理想。免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）治疗虽带来新的希望，但在晚期及转移性 TNBC 中疗效依然有限，仍迫切需要一种兼具精准递送、微环境调控及多模式治疗的新策略。近日，浙江大学爱丁堡联合学院黄雯雯研究员团队在Advanced Science发表研究论文，报道了一种基因工程设计的光响应原位水凝胶系统，可实现转移性TNBC的免疫调控与多模式治疗。研究团队基于合成生物学与蛋白理性设计策略，构建了含半胱氨酸标签的三嵌段嵌合蛋白（cysteine-tagged silk-elastin-like proteins, cSELPs），将丝蛋白交联结构域、弹性蛋白温敏结构域与光热剂结合结构域整合于一体，实现了具有光响应性、温敏性及生物相容性的蛋白水凝胶体系。如下图所示，该cSELP水凝胶前体溶液可在肿瘤局部实现原位凝胶化，形成稳定药物储库。通过基因工程引入的半胱氨酸位点可与金纳米棒（AuNRs）表面形成稳定的 Au–S 键，实现了无毒、稳定的光热转化性能。该体系在近红外光照射下能够触发温热PTT效应，并实现化疗药物阿霉素（DOX）与免疫检查点抑制剂抗 PD-L1（aPD-L1）的协同可控释放。通过“光热-化疗-免疫”三重治疗协同作用，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD），显著促进T细胞浸润与免疫激活，从而将免疫抑制型“冷肿瘤”转化为免疫活性的“热肿瘤”。 在体内实验中，/aPD-L1 水凝胶体系实现了对原发与远端肿瘤的同步抑制，表现出优异的生物相容性与长期安全性。与单一治疗相比，该系统以低剂量药物与短时间光照实现显著抗肿瘤效果，且系统性毒性极低。此外，水凝胶还具备优良的抗菌性能，可扩展用于术后感染防治及创口修复等多种生物医学应用场景。综上，黄雯雯团队通过基因工程与材料设计的深度融合，建立了一个多功能、可控、可扩展的光响应水凝胶平台，为转移性 TNBC 治疗提供了全新的思路。该体系兼具精准局部给药、免疫调控及多模式联合治疗能力，展示出广阔的临床转化潜力。 ZJE黄雯雯团队双学位博士沈忻晨为论文第一作者。ZJE黄雯雯团队张佳佳硕士、博士生欧俊含、白梓蘅硕士（现为ZJEAngelica Foggetti课题组博士生）、博士生张凯悦为论文共同作者。ZJE张倩婷团队刘桐言硕士为论文工作做出重要贡献。浙江大学医学院附属第二医院朱凯翔博士、ZJEJames Q. Wang博士、王超尘博士、张倩婷博士、鲁林荣博士为论文工作做出重要贡献。ZJE黄雯雯研究员为论文唯一通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等项目的资助。原文链接：课题组介绍浙江大学研究员，博导，浙江省高层次人才，浙二兼聘教授，英国爱丁堡大学荣誉PI，主持多项国家自然科学基金和省部级项目。长期致力于蛋白质材料的研究，包括重组蛋白理性设计、蛋白材料加工、再生医学、肿瘤联合治疗等方面的科研工作。发表相关国际论文40余篇，H-index 29；应邀担任生物医学工程与应用国际会议地区主席及出版主席，30余个学术期刊审稿人，车用生物燃料技术国家重点实验室、李达三·叶耀珍干细胞与再生医学研究中心固定成员。课题组运用工程技术手段，聚焦“以治病为中心”转向“以健康为中心”的新趋势，建立了以蛋白功能为导向，以生物合成和模拟预测为基础，以高通量制备分析和功能测试为验证和优化手段的重组蛋白创制平台，开展了新型生物材料设计及其临床转化的系统研究。课题组简介:联系邮箱聘主观能动性强的博后、博士生和研究生(含申请制的爱大单博单硕，相关介绍：。Article Link:

　　近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘琬璐团队与浙江大学医学院鲁林荣团队，联合腾讯生命科学实验室等多家单位，在国际学术期Cell Discovery发表题为A pan-disease and population-level single-cell TCRαβ repertoire reference的研究论文。该研究首次构建了一个覆盖跨人群、多疾病的单细胞T细胞受体（TCRαβ）参考图谱，并开发了创新计算框架 TCR-DeepInsight，为系统解析T细胞受体与疾病的关系提供了全新的工具和资源。T细胞是机体适应性免疫系统的核心组成部分，其表面的T细胞受体（TCR）通过识别抗原肽-MHC复合物介导病原体清除和肿瘤免疫监视。由于TCR的α、β链在发育过程中经历高度随机的V(D)J重排，形成了极其庞大的序列多样性。然而，在不同个体之间，仍存在部分序列相同或高度相似的“公共TCR” (Public TCR)，它们往往与常见病毒感染或特定免疫反应密切相关。尽管近年来单细胞测序技术的快速发展使得同时获取TCR序列和转录组信息成为可能，但如何在更大的人群和疾病范围内整合分析这些信息，系统揭示TCR多样性与免疫表型的关联，仍是免疫学领域的关键挑战。研究团队整合了来自70项研究、1017个生物样本、583名个体及46种疾病的单细胞TCR测序数据，共包含2,298,876个高置信度T细胞，并为每个细胞提供了全长TCRαβ序列、转录组表达谱及HLA基因型信息。该数据现已纳入团队前期建立的人类抗原受体数据库huARdb 2.0（Wu et al., 2022, Nucleic Acids Research），为全球研究者提供可检索和比对的单细胞TCRαβ资源。通过系统分析，研究发现TCR序列特征与CD4⁺、CD8⁺谱系分化密切相关，特定V/J基因的组合及CDR区域的氨基酸组成在不同谱系中存在显著偏好。这一结果揭示了TCR与MHC限制性识别之间的遗传学基础。研究在全人群范围内鉴定出近3000个公共TCRαβ克隆型，它们往往与高克隆扩增度及共享的HLA等位基因相关，且可能识别常见病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、流感病毒）来源的抗原肽，反映出人群层面免疫应答的共性规律。团队开发的TCR-DeepInsight算法利用深度学习模型（BERT与变分自编码器(Variational autoencoder, VAE)），在百万级单细胞数据上实现TCR序列与转录组信息的联合表示，能够识别具有相似功能特征的TCR簇群，并自动发现HLA共享型或疾病相关型TCR。该框架支持研究者将自身数据快速映射到参考图谱中，实现跨疾病、跨人群的免疫比较分析。该研究的发布，标志着单细胞免疫组学进入了人群级整合与智能分析的新阶段。通过建立覆盖多疾病与多个体的TCRαβ全景参考图谱，研究团队为理解T细胞多样性、免疫记忆形成及疾病相关免疫反应提供了关键基础，也为未来TCR-T细胞治疗、疫苗设计及免疫疾病诊断提供了重要的数据支撑。未来，研究团队计划进一步扩充参考数据库的样本数量与疾病类型，并结合人工智能预测模型，推动精准免疫学和个体化治疗的发展。ZJE刘琬璐研究员，浙江大学医学院鲁林荣教授为本文通讯作者；ZJE院双博士项目在读博士生薛子为，浙江大学医学院博士研究生吴利则，ZJE毕业生高兵博士为本文共同第一作者。本研究得到了腾讯生命科学实验室的共同参与，同时ZJE 2022级生物信息学专业本科生陈奕儒、祁意城和董天泽也参与了课题的研究工作。该项目得到了“前沿生物技术”国家重点研发专项青年科学家项目等基金的大力支持，为研究的顺利开展提供了重要保障。课题组介绍About lab刘琬璐团队主要通过单细胞空间多组学以及深度学习算法开发，聚焦生物信息学以及T细胞计算免疫学研究。已以通讯作者（含共同）在Cell、Nature Methods, Nature Communications、Nucleic Acids Research等发表研究论文50篇，申请国家发明专利4项（获授权1项），主持国家自然科学基金面上项目、腾讯AI Lab犀牛鸟专项研究计划，入选浙江省和国家级青年人才计划，担任中国生物化学与分子生物学会分子免疫学专业分会委员、中国细胞生物学学会免疫细胞生物学分会委员、浙江省生物信息学学会理事会理事、浙江省生物信息学学会青年专业委员会委员、英国爱丁堡大学Honorary lecturer等学术任职。邮箱：实验室网址：

　　临床与治疗学的创新依赖于我们对人类免疫系统的理解。在最新一期的《Immunity》杂志中发表的Voices中，领域内研究者集中探讨了当前及新兴的用于研究人类免疫学的手段，并强调了严谨的实验设计与样本收集对于推动免疫学研究前沿的重要性。 浙江大学爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘琬璐研究员受邀在《Immunity》上发表了题为《Building the TCR repertoire》的Voices，系统阐述了人类免疫研究中T细胞受体（TCR）研究领域的前沿进展与未来挑战，为该领域的研究提供了创新性思路和见解。 刘琬璐研究员指出：T细胞受体是适应性免疫的核心，其多样性直接决定了机体对抗疾病的能力。她强调，由于小鼠模型在MHC多样性和抗原环境方面存在固有局限性，因此直接开展针对人类TCR系统性研究具有不可替代的科学价值。从最初的批量测序技术，到如今能够同时解析T细胞转录状态和配对TCR链信息的单细胞免疫分析技术，再到最新兴起的空间转录组学技术。刘琬璐研究员指出，随着各类TCR数据库和人工智能预测模型的快速发展，该领域已经进入了数据驱动研究的新时代。 面对当前研究中存在的数据分散、表征复杂性和数据规模不足三大挑战，刘琬璐研究员认为，未来需要建立统一的TCR数据库，开发能够整合多模态信息的基座模型，并通过超高通量单细胞测序等技术扩大人TCR免疫组库数据规模。刘琬璐研究员展望了四大关键技术方向：超高通量单细胞TCR测序、单细胞分辨率空间多组学、高通量TCR-pMHC互作分析和免疫类器官功能验证平台。这些技术的融合发展将极大推动人类免疫学研究，为下一代免疫疗法的开发奠定基础。刘琬璐研究员专注于运用前沿计算生物学与多组学整合方法，揭示T细胞免疫应答的调控机制，此次在《Immunity》上发表的Voices为TCR研究领域提供了潜在的发展路径。文章链接：Approaches toward understanding human immunity - ScienceDirect 浙江大学刘琬璐实验室刘琬璐课题组博士生薛子为受邀在《Nature Reviews Cancer》发表题为scAtlasVAE: a deep learning framework for generating a human CD8+T cell atlas的Tools of the trade短综述，阐述了基于深度学习整合算法scAtlasVAE在构建人CD8+T细胞参考图谱的应用。 日益增长的免疫组学（免疫学领域的组学研究）数据将有力推动人类免疫系统的认知进程。其中单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术已对人类不同器官及疾病状态下的T细胞进行了系统解析，但如何整合这些数据以全面揭示T细胞的异质性与功能状态仍存在重大挑战。当前研究常受限于批次效应、细胞注释标准不一以及实验测序平台差异等问题，导致跨图谱级别的分析和研究比较难以实现。 针对这些难题，实验室团队正致力于开发基于深度学习的计算方法，将多样化的scRNA-seq数据整合为标准化参考图谱。该方法不仅能增强识别保守性和疾病特异性T细胞亚群的能力，还可为解析其在疾病发生机制及治疗应答中的作用提供新见解。通过scAtlasVAE工具，实验室团队已成功整合人类抗原受体数据库（huARdb）数据集，构建出泛疾病CD8+T细胞参考图谱。基于该参考数据集，研究团队进一步揭示了癌症与免疫相关不良反应（irAEs）中CD8+T细胞的转录组特征。 未来，研究团队计划继续扩展huARdb数据库规模，并开发更具可扩展性的T细胞计算免疫学分析框架。他们预见此类整合性框架将成为重要的科研社区资源，并为新一代免疫疗法的理性设计提供理论依据。文章链接：Tools of the Trade – Nature Reviews Cancer课题组介绍About lab刘琬璐团队主要通过单细胞空间多组学以及深度学习算法开发，聚焦生物信息学以及T细胞计算免疫学研究。已以通讯作者（含共同）在Cell,Nature Methods, Nature Communications,Nucleic Acids Research等发表研究论文50篇，申请国家发明专利4项（获授权1项），主持国家自然科学基金面上项目、腾讯AI Lab犀牛鸟专项研究计划，入选浙江省和国家级青年人才计划，担任中国生物化学与分子生物学会分子免疫学专业分会委员、中国细胞生物学学会免疫细胞生物学分会委员、浙江省生物信息学学会理事会理事、浙江省生物信息学学会青年专业委员会委员、英国爱丁堡大学Honorary lecturer等学术任职。邮箱：实验室网址：

　　陈奕姗于Sci Transl Med联合发文，探秘“糖胺多糖组装器”用以高效再生关节软骨

　　碳基生命大抵不会浪费任何一种分子设计，糖质又何尝不可是组织再生的肱骨之臣？01窥见软骨糖科学糖胺多糖（glycosaminoglycan, GAG），一种由重复二元序列组成的线性多糖，广泛分布在所有哺乳动物胞外基质中，可结合蛋白形成糖蛋白。著名的软骨标志物aggrecan，即是典型的糖蛋白，由中心蛋白结合硫酸软骨素、硫酸角质素构成。其吸水、结合离子或蛋白的“海绵”效应，不仅支持了软骨润滑、抗压等性能，还有效维持透明软骨细胞表型，不可或缺。然而，随着年龄增长，关节软骨中GAG代谢逐渐失去平衡，其合成减弱或降解加剧。在影响全球超五亿人口的骨关节炎（osteoarthritis, OA）疾病中，我们可观察到一个典型的病理现象：软骨表面GAG不可逆性流失，软骨润滑、支撑的性能严重丧失（图1右）。可见GAG的重塑对软骨健康至关重要。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院陈奕姗，联合浙江大学基础医学院/良渚实验室欧阳宏伟团队、美国哥伦比亚大学 Kam Leong 团队和浙江大学魏威团队，提出了一种利用分子互作原理富集软骨GAG的软骨再生策略，概念性证明了直接操控GAG可作为组织再生的手段之一（图1右）。研究中使用一种阳离子聚合物聚凝胺（hexadimethrine bromide, HDMBr）作为一类“GAG组装器”的代表分子，实现基于分子间互作引力，高效驱动GAG在组织细胞内外的组装、运输和驻留，调控软骨基质稳态，实现大尺寸缺损中透明软骨的快速再生整合；并在骨关节炎模型中的助力软骨增厚，减少基质流失和纤维化，为软骨再生带来新修复策略和理念。2025年6月25日，该研究以“A cationic polymer drives glycosaminoglycan assembly and secretion for preclinical osteoarthritis therapy”为题，发表于Science Translational Medicine上。原文链接：文章上线：糖胺多糖(GAG)在骨关节炎(OA)中的流失及研究概念图左：健康和OA的软骨组织番红O-固绿染色对比图，及健康和OA的透明质酸-Aggrecan糖蛋白复合物示意对比图右：阳离子聚合物（Cationic polymer）促进胞内GAG运转分泌，并促进细胞周GAG驻留，维持软骨微环境02面对基质再生难题糖质不由基因直接编码，通过基因编辑操控GAG似乎“隔靴搔痒”。按“缺啥补啥”的思路，关节腔注射透明质酸或者口服氨糖确实可行，但补充剂很快流失，或无法定向整合入软骨。组织工程仿生支架或自体软骨细胞移植，不尽适用于骨关节炎。干细胞细胞治疗，也并不尽适合再生富含GAG的透明软骨。为了实现直接操控GAG重塑微环境，研究者受到了“分子机器”这个概念的启发。“分子机器”是一类特殊的分子或复合物，比喻其在微观层面具备宏观机器一样的功能，可在特定刺激下像完成某种复杂（机械）任务，如调控靶分子的构象、位置、组装等。这个概念源于却不局限于化学领域，也可推广至描述生物体中各类天然复合物及带领科学家探索其驱动的奇妙过程。于是，该文研究者决定借助分子间作用力，利用一种带正电荷的阳离子聚合物，去结合带负电的GAG，从而影响GAG的空间分布和细胞代谢。研究假说中，它可行使的功能包括：1）利用电荷吸引力，阳离子聚合物渗透进入带负电的软骨组织。2）阳离子聚合物在原位锚定细胞外GAG，维持利于软骨细胞的微环境。3）阳离子聚合物或可进入细胞内，结合GAG合成过程中的前体产物，或参与GAG的生物过程，调控细胞对GAG的代谢水平。03辅助GAG锚定，也驱动GAG 组装研究人员通过尝试多种常用阳离子聚合物，最终锁定了聚凝胺HDMBr，其电性较为适中，在低浓度使用情况下不会打破微环境电荷平衡。经过筛选，研究者发现HDMBr可显著促进间充质干细胞向软骨分化（图2）。图2：HDMBr促进间充质干细胞向软骨体外分化HDMBr可促进带负电的细胞膜与周围基质整合。细胞分泌的GAG易被阳离子聚合物锚定在细胞周围，这对软骨分化、维持微环境有所助益（图3）。HDMBr也可增加细胞膜通透性，从而增加GAG合成所需原料（如葡萄糖）的摄入量，从而间接促进GAG的合成代谢。图3：HDMBr帮助GAG在细胞周围锚定，处理后的组织中含有更多基质填补有趣的是，在透射电镜观察中，研究者还在HDMBr处理后的间充质干细胞中观察到了更多的分泌囊泡，以及GAG（硫酸软骨素）的局部聚集（图4、5）。在分泌囊泡中，发现了待分泌的基质以圆形聚集物形式被运输着，这种现象在对照组中并未发现。这些聚集物被分泌出细胞后，也可经HDMBr锚定聚集在细胞膜周围。这其中的机制，可能包括HDMBr可促进生物膜重塑出芽形成了更多囊泡，增加运输载体；也包括其可促进GAG局部聚集，形成富含GAG的高浓度聚集物，增加单位空间的GAG装载量。多方数据佐证了以上假说。蛋白质谱显示，细胞中GAG前体物代谢、GAG胞内运输相关的过程有所上调（图4）。利用STEM-EELS（扫描透射电子显微镜-电子能量损失光谱）等原位表征实验，佐证了细胞中的圆形聚集物具有和硫酸软骨素-HDMBr复合物相似的特征。利用分子动力学模拟，展示出代表性GAG硫酸软骨素和阳离子聚合物HDMBr，通过电荷吸引和范德华力等，相互缠结，逐渐聚集成更浓缩的分子复合物的过程（图5）等。这些提示了HDMBr可以使胞内局部单位空间中（如运输囊泡里）存在更多的GAG含量，从而加快它的运转效率。图4：HDMBr促进GAG胞内代谢和运输图5：HDMBr促进细胞内外GAG（如硫酸软骨素）形成高浓度圆形聚集物04多场景证实体内功效研究人员验证了在低剂量长期作用情况下，HDMBr在软骨和主要脏器中不引起显著毒性反应。并且原位表征提示HDMBr可以在关节软骨中长期驻留。于是，研究者将其运用于不同软骨修复情景中。在难以自愈的兔大尺寸骨软骨缺损模型中，研究人员利用前期开发的“关节油漆”仿生水凝胶原位负载缓释HDMBr，对缺损进行治疗。被HDMBr水凝胶填充的组织，在更早的时间点（术后6周）新生出了透明软骨样组织；并在长时程观察中（术后12周）表现出更完整的的关节表面再生和骨软骨组织整合，关节表面纤维化也有所改善（图6）。图6：软骨仿生“关节油漆“水凝胶负载HDMBr促进大尺寸骨软骨缺损愈合HDMBr也被应用于大鼠骨关节炎模型中。在8周模型观察中（图7），研究人员把HDMBr和现有代表性临床疗法（糖皮质激素，透明质酸，间充质干细胞）进行了比较。相较于糖皮质激素和透明质酸的注射，HDMBr具有显著改善软骨基质降解、促进软骨增厚的效果。并且，HDMBr单独、或和间充质干细胞联合使用时，也可改善关节表面的纤维组织堆积。这种效应可能源于关节表面GAG富集对纤维组织的抑制。在16周模型观察中，HDMBr比临床使用的透明质酸具有更显著的预防基质流失，维持软骨厚度的效果。图7：关节腔注射HDMBr缓解骨关节炎进展，维持软骨基质稳态，促进软骨增厚启示：靶向基质新视角疾病缓解性骨关节炎药物（Disease-modifying osteoarthritis drug，DMOAD）的开发可不只瞄准软骨细胞，也可以放眼于广泛分布在胞外的糖质。毕竟细胞只占软骨总重量的1-5%，而GAG约占据成人软骨干重的15%。HDMBr可直接操控GAG的驻留，甚至渗透到达软骨细胞，无处不在的分子间作用力驱动着它高效推进GAG的原料摄入，胞内运输，分泌至胞外，胞外锚定，形成代谢流转闭环。虽然HDMBr的使用具有一定隐患，比如会渗入滑膜或长期驻留产生副作用。研究者故意使用极低的浓度（体内剂量3 ~10×10-4 mg/kg，对应前人研究的1/100剂量），并利用水凝胶缓释或分批次注射，以规避该问题。并且在未来，将会考虑递送优化、开发低毒性替代物等方向。尽管如此，该研究仍然概念性证明了，GAG的直接操控是一种高效再生关节软骨的新策略。启示：胞内宇宙的大分子搬运细胞是一个含有千万分子的微缩宇宙。在这个高度秩序的空间中，大分子通过组装折叠以便在有限空间内进行碰撞反应，创造出无数惊人的生命过程。HDMBr的功能似乎遵循了这个原理，让高浓度GAG在局部聚集，在单位空间中增加了运输效率。有趣的是，相较文中所试验的另外两种聚合物（聚乙烯亚胺Polyethylenimine和多聚赖氨酸Polylysine），HDMBr更能够使GAG组装成具圆形聚集物，而不形成引起细胞破裂的簇状固体聚集物。且这种圆形聚集物在一定条件下保持流动性。这提示HDMBr的作用力或正好落在能被生命体耐受的平衡范围内。低浓度HDMBr恰好足够完成GAG的吸引驱动，而引起生物平衡的过度破坏。这为未来细胞-材料互作机理的研究提供了奇妙的线索。随着研究的深入和技术的不断完善。无论是通过从头设计，还是表型筛选的方式，研究者期待能研发出更加安全高效的“GAG组装器” 。糖科学中仍有诸多未知等待探索，而以胞外基质为调控靶点的治疗新策略，也需更加成熟的开发范式。这或成为骨关节炎预防和组织再生重塑的前景方向。浙江大学爱丁堡大学联合学院陈奕姗博士为本文的第一作者，浙江大学医学院孙伟博士、文雅博士，良渚实验王小召博士为本文的共同第一作者。浙江大学基础医学院/良渚实验室欧阳宏伟教授，美国哥伦比亚大学生物医学工程系Kam W. Leong教授，浙江大学”一带一路“国际医学院魏威博士为该文的通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等的资助。

　　陈迪团队合作Cell Stem Cell发表重要研究成果，发现解决生育力问题的关键

　　社会不断发展过程中，却伴随着生育力的下降。许多国家都面临生育率低的问题，导致老龄化加剧、劳动力短缺和社会保障压力增大。研究生殖细胞谱系的建立是解决生育力问题的关键。原始生殖细胞（Primordial germ cell, PGC）是生殖细胞的前体细胞，在发育、迁移和分化过程中出现的遗传或表观遗传异常逐步积累将导致配子形成障碍或功能缺陷，进而影响着生育能力的建立、维持和胚胎的正常发育。研究原始生殖细胞的发育机制不仅帮助我们更深入地理解人生殖系统建立的生物学过程，还为开发新的辅助生殖技术提供关键依据。科学家们一直在探索这些细胞的发育规律，希望找到解决生育力问题的新途径。2025年5月27日，浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪团队、中山大学肿瘤防治中心黄慧琳团队及浙江大学医学院梁洪青团队合作，在Cell Stem Cell杂志上发表了一项重要研究成果。该研究利用三维诱导分化体系技术，成功将人胚胎干细胞（human embryonic stem cell, hESC）分化为原始生殖细胞样细胞（hPGC-like cell, hPGCLC），并首次揭示m6A修饰通过负向调控机制抑制体细胞向生殖细胞的转化。研究团队鉴定出一条关键分子通路——m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C调控轴，为理解人类生殖细胞发育提供了新的研究思路。表观转录组调控，尤其是mRNA分子上的N6-甲基腺苷（m6A）动态修饰，在生殖细胞谱系特化和发育过程中起着核心调控作用。在细胞内，m6A修饰主要由三类蛋白调控：“编码器”蛋白（writer，即m6A甲基化转移酶）负责将甲基基团添加到RNA上；“消码器”蛋白（eraser，即m6A去甲基化酶）负责去除RNA上的甲基化修饰；“读码器”蛋白（reader，即m6A结合蛋白和识别蛋白）则识别RNA上的m6A修饰并介导下游功能反应。因此，m6A修饰是一个动态可逆的过程，通过编码器、消码器和读码器的协同作用，影响细胞命运决定，包括生殖细胞发育的各个阶段。不同的读码器蛋白结合m6A修饰的mRNA将导致不同的命运改变，因此，深入解析m6A读码器蛋白的功能是理解m6A所携带的表观遗传信息如何被解读的重要切入点。研究团队通过CRISPRi筛选读码器蛋白IGF2BP1在抑制生殖细胞过度分化中扮演了“刹车”角色——当IGF2BP1被敲降时，生成的hPGCLC数量显著上升。为了揭示m6A修饰和IGF2BP1如何“踩刹车”阻止原始生殖细胞过度发育，研究团队进行了多组学数据分析，找到了读码器蛋白IGF2BP1结合的靶点mRNA---OTX2。敲除OTX2或IGF2BP1均可导致hPGCLC数量激增，而在IGF2BP1缺失背景下回补OTX2，则可恢复生殖细胞数量至正常水平。更进一步的，OTX2缺失与MacroH2A.1敲低表型相似，而TFAP2C缺失显著抑制hPGCLC生成。OTX2与TFAP2C双敲后，表型与TFAP2C缺失一致，验证了其下游关系。研究人员最终揭示了一个精密的“分子刹车”系统：IGF2BP1作为“扫码器”识别m6A修饰，激活OTX2“刹车片”，而OTX2并非直接调控基因表达，而是通过干扰促进生殖细胞发育的蛋白TFAP2C发挥作用。进一步研究发现，OTX2、TFAP2C和MacroH2A.1三个蛋白会形成稳定的复合物。在正常情况下，三者紧密结合，限制生殖细胞过度发育；而当OTX2缺失时，复合物稳定性降低，MacroH2A.1与TFAP2C的结合减弱，导致生殖细胞数量激增。 在本研究中，研究人员揭示了m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C信号轴，该通路通过多级级联反应精确调控原始生殖细胞的发育进程，确保生殖细胞谱系的正常形成。与此同时，该研究还揭示了表观转录组与生殖细胞特化的直接关联，拓展了表观转录调控在发育生物学中作用的理解，揭示mRNA修饰可以通过多层级分子网络精确调控细胞命运决定，成为维持体细胞稳定性的重要表观遗传屏障。这一重大发现不仅帮助我们理解身体是如何控制生殖细胞的产生数量，同时为生育力相关疾病的分子诊断和生殖干预提供了新靶点，增进了对人生殖发育的认识，有望为生育力低下等生殖健康问题提供新的治疗途径。该论文的共同第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院博士生张晋、古雅诗和童玲玲。共同通讯作者包括浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪博士、中山大学肿瘤防治中心黄慧琳博士及浙江大学医学院梁洪青博士。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金及科技部等项目的资助。

　　生殖细胞是传递遗传信息的关键细胞，决定了有性生殖和物种延续。在人类胚胎发育过程中，最早出现的生殖细胞是原始生殖细胞（PGCs），它们大约在受精后两周从胚胎细胞中特化出来，并伴随着胚胎发育建立生殖系。然而，关于人类PGC发育的精确机制仍不清楚，且其异常可能导致不孕、肿瘤或出生缺陷。RNA结合蛋白（RBP）在调控基因表达方面至关重要，尤其是在生殖细胞发育中。虽然不同物种的生殖细胞命运受到RBP调控的影响，但在人原始生殖细胞特化中的具体作用仍未明确。2025年5月23日，Nature Communications在线发表了浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪课题组和爱丁堡大学Matthew Brook课题组关于RNA结合蛋白调控人原始生殖细胞命运的最新研究进展。研究表明，DND1和NANOS3是关键的转录后抑制因子，它们共同维持了体细胞和生殖细胞之间的平衡。这一发现为生殖医学疾病的筛查和治疗开辟了新的方向。论文链接：作为典型的生殖细胞特异性RNA结合蛋白，已有大量模式生物的研究，但其在人类原始生殖细胞（hPGC）特化中的作用机制仍未明确。通过基因敲除和体外诱导实验，研究团队发现DND1限制了hPGC样细胞（hPGCLCs）的特化。进一步研究发现RNA结合蛋白NANOS3是DND1潜在的互作蛋白，其敲除也导致生殖细胞比例的增加，表明DND1与NANOS3作为复合体共同调控生殖细胞命运。为了进一步解析其作用机制，研究团队采用了创新的iTRIBE技术，首次在生殖细胞背景下鉴定了DND1和NANOS3的RNA靶标。结果显示，DND1和NANOS3的结合基序高度相似，共享约40%的靶标，这些靶标与hPGCLC特化过程中关键的Wnt信号通路相关。研究团队还通过TRIBE-STAMP技术，确定了SOX4 mRNA是最关键的靶标之一，并揭示了DND1-NANOS3复合体如何通过SOX4调控hPGCLC特化。尽管SOX4的mRNA水平在不同实验组中没有变化，但DND1-NANOS3复合体显著抑制了SOX4的蛋白水平。进一步研究发现，DND1通过招募NANOS3进入加工体（P小体），在P小体内共同抑制SOX4的翻译。这项研究首次揭示了DND1和NANOS3复合体在抑制人类原始生殖细胞特化中的关键作用，并深入解析了其分子机制。研究表明，DND1-NANOS3复合体是生殖细胞谱系进入的关键“刹车系统”，在早期胚胎发育过程中平衡细胞命运分配。未来，识别更多类似的抑制因子将有助于深入理解生殖细胞与体细胞之间的平衡如何协调，以及这一平衡的破坏如何导致生育相关疾病和出生缺陷。浙江大学爱丁堡大学联合学院2020级博士生王梓琦和喻弘霖为本文的共同第一作者，浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪研究员和爱丁堡大学Matthew Brook博士为本研究的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及科技部重点研发计划的资金支持。同时感谢浙江大学爱丁堡大学联合学院公共技术平台的技术支持。

　　我院黄雯雯团队Advanced Science发文：电化学-基因共编程的蛋白质基磁性软体机器人用于主动药物递送

　　由于系统给药脱靶效应（off-target effect）造成的不可控毒性，超过百分之三十的候选药物无法通过临床审批。开发精准给药策略有助于重新考虑这些因系统毒性而被废弃的药物，有助于将这些有前景的治疗试剂转化为成功的疗法。磁性软体机器人能够在生物体内难以触及的区域执行任务，有望革新药物递送领域。要实现磁性软体机器人在体内稳健的执行主动给药或相关任务的功能，仍具有挑战性：首先需要创新基底材料（base materials），既要满足力学性能和生物相容性的基本要求，又要具有响应外界信号刺激的能力；其次需要优化基底材料与磁性功能单元之间的相互作用，防止因磁性物质泄露而导致软体机器人体内服役失效。近日，浙江大学黄雯雯研究员团队于Advanced Science发表内封面（inside front cover）文章，提出了一种基因工程和电化学工程协同整合的策略，通过原位磁化电化学创建的配位位点，构建了一种蛋白质基磁性软体机器人。该研究基于经典的晶体形核-生长理论，利用基因工程、电化学、微加工等多学科交叉手段，从分子水平上“自下而上”地从头设计、制备、功能化了具有特定刺激响应性的重组蛋白水凝胶，为构建面向精准药物递送的软体机器人提供了新的方法。如下图所示，基于团队前期开发的具有温度响应性的重组类丝弹性蛋白（SELP）水凝胶，作者利用电化学方法，通过定制电极半反应以及优化电场相关参数（施加电压、处理时间），实现了水凝胶网络上离子-蛋白配位位点的建立。这些离子-蛋白配位位点被看作磁性物质的形核位点，在提供适当的离子源和生长条件后，原位功能化为超顺磁磁性纳米晶。结合微加工工艺，制备了蛋白质基磁性软体机器人。得益于电化学方法的灵活性和兼容性，通过调控电极的几何结构可以实现水凝胶基底上磁性物质的图案化和驱动行为重编程，使得机器人可以执行预设可控的弯曲/展开等驱动行为。此外，“原位磁化电化学创建的配位位点”的策略赋予机器人以增强的力学性能和多物理场响应性：增强的力学性质使得机器人可以被封装到胶囊或导管等有限的空间，以微创或无创的形式递送到体内；超顺磁磁性纳米晶作为动力传输媒介，使得机器人可以灵敏的响应外界磁场的操控；磁性纳米晶的光热转换能力使得其可以作为药物释放的开关，通过“光-热-形变”偶联释放储存在水凝胶基底中的药物分子。综上所述，作者协同基因工程和电化学工程，成功构建了基于蛋白质的磁性软体机器人用于主动药物递送。该策略具有可设计、可调控、易加工、灵活简便等优势，有望进一步满足医疗医药机器人领域和精准药物递送领域的需求。浙江大学爱丁堡联合学院黄雯雯团队博士生赵行为论文第一作者。浙江大学爱丁堡联合学院2022级本科生余博、浙江大学爱丁堡联合学院黄雯雯团队博士生于丁一、2023级本科生肖东方作为论文共同作者做出重要贡献。爱丁堡大学周琦博士在文章准备、返修过程中做出重要贡献。浙江大学爱丁堡联合学院黄雯雯研究员为论文唯一通讯作者。在相关工作得到国家自然科学基金项目和浙江省自然科学基金项目等项目资助。原文链接：课题组介绍浙江大学研究员，博导，浙江省高层次人才，浙二兼聘教授，英国爱丁堡大学荣誉P1，主持多项国家自然科学基金和省部级项目。长期致力于蛋白质材料的研究，包括重组蛋白理性设计、蛋白材料加工、再生医学、肿瘤联合治疗等方面的科研工作。发表相关国际论文40余篇，H-index 29；应邀担任生物医学工程与应用国际会议地区主席及出版主席，30余个学术期刊审稿人，车用生物燃料技术国家重点实验室、李达三·叶耀珍干细胞与再生医学研究中心固定成员。课题组运用工程技术手段，聚焦“以治病为中心”转向“以健康为中心”的新趋势，建立了以蛋白功能为导向，以生物合成和模拟预测为基础，以高通量制备分析和功能测试为验证和优化手段的重组蛋白创制平台，开展了新型生物材料设计及其临床转化的系统研究。课题组简介:联系邮箱聘主观能动性强的博后、博士生和研究生(含申请制的爱大单博单硕，相关介绍：。

　　我院周民团队《Nano Today》：微藻药物递送微球系统用于治疗高尿酸血症并伴有肾损伤

　　高尿酸血症是一种常见的代谢性疾病,由于嘌呤代谢异常引起的慢性代谢性疾病,会导致尿酸水平升高。它是痛风、肾病、心血管疾病等多种疾病的主要危险因素。由于尿酸过度生成或肾脏排出不足导致血液中UA水平异常升高。持续高尿酸水平会引起肾脏损伤,包括炎症、氧化应激、肾小管间质纤维化等,最终导致肾功能下降。目前临床上使用的降尿酸药物如别嘌醇和苯溴马隆可能会引起肝毒性、腹泻等不良反应,因此需要开发更安全有效的治疗方法。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授团队，在高尿酸血症治疗方面取得新进展，在国际知名学术期刊Nano Today期刊发表了题为：Microalgae-based drug delivery microspheres for treatment of hyperuricemia with renal injury的研究论文。团队开发了一种基于微藻-裸藻和植物化合物木犀草素(Lut)的口服微球系统(Eug/Lut@HAMA) 用于治疗伴有肾损害的高尿酸血症。裸藻中含有丰富的β-葡聚糖，由于其海绵状的分子结构，对尿酸具有优异的吸附能力，可以降低人体血液中的UA水平。而木犀草素是一种植物来源的黄酮类化合物,可抑制黄嘌呤氧化酶从而减少尿酸的产生。本课题将裸藻和木犀草素封装在甲基化透明质酸(HAMA)微球中,以可以保护活性成分,延长肠道滞留时间,实现持续释放提高它们在胃肠道中的生物利用度和滞留时间。体内外实验结果Eug/Lut@HAMA能有效降低尿酸水平,减少尿酸诱导的肾细胞氧化应激和凋亡。在急性和慢性高尿酸血症小鼠模型中,Eug/Lut@HAMA改善肾功能,减少炎症和纤维化。安全性评估长期给予Eug/Lut@HAMA对健康小鼠无明显毒性或不良反应。这项研究开发了一种基于微藻和植物化合物的新型口服制剂,在治疗高尿酸血症并伴有肾损伤方面展现出良好的疗效和安全性。论文第一作者为浙江大学博士生刘笑阳和浙江大学爱丁堡大学联合学院博士后董佳，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授、浙江大学医学院附属第四医院郑一春教授为共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划项目、浙江省领军创新创业团队引进计划等基金项目的大力支持。论文链接：

　　我院周民团队《Biomaterials》：藻蓝蛋白多功能微球用于放射性皮肤损伤治疗

　　放射性皮肤损伤是指皮肤组织受到大剂量电离辐射作用后引起的损伤，常见于肿瘤局部放射治疗的并发症，也可能在核事故、放射事故和长期职业暴露等条件下发生。放射性皮肤损伤是皮肤组织受到电离辐射后发生的病理改变,局部皮肤可能受到一次大剂量外照射或短时期内几次大剂量外照射所致，产生红斑、疼痛、溃疡和坏死等。长期暴露于辐射后数周甚至数年出现的皮肤溃疡、坏死和纤维化等。放射性皮肤损伤目前尚缺乏有效专门治疗药物和方法。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授团队，在基于皮肤放射性损伤治疗方面取得新进展，在国际知名学术期刊Biomaterials期刊发表了题为：Phycocyanin-based multifunctional microspheres for treatment of infected radiation-induced skin injury的研究论文。该研究工作开发了一种基于藻蓝蛋白的多功能微球在治疗感染性辐射诱导的皮肤损伤中的应用，并在小鼠放射性皮肤损伤模型上取得了良好的治疗效果。Phycocyanin-based multifunctional microspheres for treatment of infected radiation-induced skin injury 藻蓝蛋白（Phycocyanin,PC）是一种从微藻中提取的天然蛋白，具有清除活性氧（ROS）、修复辐射诱导的皮肤细胞损伤和改善巨噬细胞相关炎症反应的能力。在这项研究中，研究者使用微流控技术在海藻酸盐（ALG）中包封藻蓝蛋白模板化硫化铜纳米粒(PC@CuS)，从而形成多功能微球()。藻蓝蛋白是一种来源于微藻的天然蛋白质，具有清除活性氧、修复放射线导致的细胞损伤、改善巨噬细胞相关炎症反应的能力。CuS具有光热抗菌效能。微球有助于伤口保湿，持续释放PC@CuS，并为细胞迁移和生长提供支持环境。在体外实验中表现出清除ROS、修复辐射诱导的细胞损伤、促进细胞增殖、迁移和血管生成的能力。在体外巨噬细胞实验中，能够调节巨噬细胞极化，减少促炎M1型巨噬细胞比例，增加抗炎M2型巨噬细胞比例，并调节炎症因子的表达。在感染的放射性皮肤损伤模型中，不仅有效抗菌，还可加速表皮组织再生，增加真皮肉芽组织厚度和成熟度，改善炎症反应，从而加速放射皮肤损伤愈合。该多功能微球集成抗菌、抗炎、抗氧化、促修复等多种功效，为临床难愈的感染性放射性皮肤损伤提供安全、便捷、高效的治疗策略。 论文第一作者为浙江大学爱丁堡大学联合学院博士后董佳和博士生郎誉童，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授、浙江大学医学院附属第四医院王守界副主任医师为共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、浙江省领军创新创业团队引进计划等基金项目的大力支持。 论文链接：

　　我院周民团队《Adv. Sci.》：新型微藻生物系统结合纳米刀技术用于肝癌免疫治疗

　　肝细胞癌（HCC）是全球范围内的重大健康问题。尽管医疗技术不断进步，但HCC的发病率依然居高不下，尤其是在中国。目前，HCC的治疗方法包括多种非手术和手术手段，如经肝动脉化疗栓塞、射频消融、微波消融等。然而，这些方法在治疗过程中存在一定的局限性，如肿瘤复发、肝功能衰竭等风险。因此，开发新的HCC治疗方法迫在眉睫。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授团队在肝细胞癌治疗方面取得新进展，在国际知名学术期刊Advanced Science期刊发表了题为：Oral microalgae-based biosystem to enhance irreversible electroporation immunotherapy in hepatocellular carcinoma的研究论文。该研究提出了一种基于口服微藻的生物系统，用于增强不可逆电穿孔（纳米刀，IRE）免疫疗法在HCC治疗中的效果，展现了显著的治疗潜力和临床应用前景。图1. 口服微藻生物系统结合纳米刀用于肝癌免疫治疗示意图 研究团队利用了小球藻（Chlorella vulgaris，CV）和聚多巴胺（PDA）的生物相容性和粘附特性，开发了一种新型的口服药物递送系统PDA-CV@PI。该系统通过静电吸附将PD-1抑制剂（PI）负载到CV上，再用PDA进行包覆，形成稳定的复合物。PDA涂层不仅保护了药物免受胃酸降解，还增强了其在肠道的吸收，显著提高了PI的口服生物利用度。实验结果显示，PDA-CV@PI在体内外均表现出优异的药物释放控制和生物分布特性。与单独使用PI或IRE相比，结合IRE和PDA-CV@PI的治疗方案显著提高了治疗效果，减少了肿瘤体积，并激活了免疫系统。此外，该系统还显著降低了PI相关的副作用，提高了治疗的安全性。图2. 口服微藻生物系统结合纳米刀肿瘤抑制效果 在皮下肿瘤模型中，IRE+PDA-CV@PI组的肿瘤体积显著小于其他组，表明该组合疗法具有显著的抗肿瘤效果。IRE+PDA-CV@PI组显著增加了CD4+和CD8+T细胞的浸润，降低了Treg细胞的比例，抑制了肿瘤的免疫逃逸。 该研究不仅提供了一种新型的口服药物递送系统，还为HCC的治疗提供了新的策略。通过结合IRE和PDA-CV@PI，不仅提高了治疗效果，还显著降低了副作用，为HCC患者带来了新的希望。此外，该系统具有良好的生物相容性和可降解性，为临床应用提供了有力的支持。未来将进一步探索该系统的临床应用潜力，并优化其制备工艺，以期为HCC患者提供更安全、有效的治疗方案。 论文第一作者为浙江大学博士后曾诚和浙江大学博士生华诗远，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授、浙江大学医学院附属第四医院唐喆教授为共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划项目、浙江省领军创新创业团队引进计划等基金项目的大力支持。 论文链接：

　　我院周民团队《Adv. Drug Deliver. Rev.》：光敏性微藻在靶向肿瘤治疗中的应用

　　肿瘤微环境(TME)被认为是影响肿瘤发展、进展和治疗反应的关键因素。肿瘤相关微生物群落(TAM)作为TME的一部分,通过调节免疫反应、代谢通路和炎症等方式影响肿瘤进展。调节TAM可能提供一种创新性的治疗策略,有助于改善患者预后。微藻通过影响肠道微生物群落、增强免疫功能和提供抗氧化保护等方式,展现了在调节TAM中的潜力。近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民教授团队受邀在《Advanced Drug Delivery Reviews》上发表了题为“Application of photosensitive microalgae in targeted tumor therapy”的综述论文。对该领域的研究进展进行了系统的梳理和总结，全面探讨了利用光敏性微藻在肿瘤治疗中的创新应用，同时展望了该领域的发展前景。1.调节肿瘤相关微生物群落和肿瘤微环境：肿瘤微环境被认为是影响肿瘤发展和治疗反应的关键因素。论文指出,肿瘤相关微生物群落作为TME的一部分,通过调节免疫反应、代谢通路和炎症等方式影响肿瘤进展。2.微藻可以通过多种机制调节肠道微生物群落平衡,从而改善TME,包括:促进有益细菌如乳酸杆菌和双歧杆菌的生长,抑制致炎细菌；减少氧化应激和炎症反应；增强抗肿瘤免疫反应。3.微藻作为光动力治疗和成像的光敏剂:微藻含有天然的光合色素,如叶绿素和类胡萝卜素,可用作光动力治疗的光敏剂。在光照激活下,这些光敏剂可产生活性氧,诱导肿瘤细胞凋亡。此外,微藻的荧光特性也可用于肿瘤成像,为治疗提供实时反馈。这种成像技术有助于更精准地定位肿瘤,优化治疗方案。4.微藻作为靶向给药载体：微藻具有良好的生物相容性和独特的结构特性,可用于精准靶向给药。通过表面功能化和结构调控,微藻可有效载药并靶向肿瘤微环境,提高治疗效果,降低毒副作用。5.微藻机器人在精准治疗中的应用：基于微藻的自驱动机器人可在复杂的生物环境中精准导航,为靶向肿瘤治疗提供新的技术手段。这些机器人可响应光照或磁场等外部刺激,精准定位肿瘤部位,实现靶向给药。总的来说,这项研究全面阐述了微藻在调节肿瘤微环境、光动力治疗、靶向给药和精准治疗等方面的广泛应用前景,为未来的肿瘤精准医疗提供新的技术路径。论文第一作者为浙江大学博士生王若溪、王舟玥、硕士生张敏和博士后钟丹妮，浙江大学周民教授为论文通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划项目、浙江省领军创新创业团队引进计划等基金项目的大力支持。论文链接：